Nieuwe hypothese komt naar voren om mysterieuze gevallen van hepatitis bij kinderen te verklaren

Leverlaesies bij patiënten met chronische actieve hepatitis C.
Vergroten / Leverlaesies bij patiënten met chronische actieve hepatitis C.

Onderzoekers in het Verenigd Koninkrijk zijn tot nu toe met de meest gedetailleerde, complexe hypothese gekomen om de uitbarsting van mysterieuze gevallen van leverontsteking – ook bekend als hepatitis – bij jonge kinderen te verklaren, die medische experts wereldwijd al enkele maanden lastig valt.

De gevallen kwamen voor het eerst aan het licht in april, toen artsen een ongebruikelijke cluster van hepatitis-gevallen opmerkten bij jonge kinderen in Schotland. De ziekten waren niet gekoppeld aan een bekende oorzaak van hepatitis, zoals hepatitis (A tot E) virussen, waardoor ze onverklaarbaar waren. Hoewel er van tijd tot tijd onverklaarbare gevallen van pediatrische hepatitis voorkomen, vermeldde een rapport die maand 13 gevallen in Schotland in twee maanden, terwijl het land er doorgaans minder dan vier per jaar zou zien.

Sindsdien heeft de Wereldgezondheidsorganisatie meer dan 1.000 mogelijke gevallen uit 35 landen geteld. Van die gevallen hadden 46 levertransplantaties nodig en 22 stierven. De Centers for Disease Control and Prevention identificeerden 355 gevallen in de VS. Op 22 juni waren in 20 gevallen in de VS levertransplantaties nodig en stierven er 11.

Hypothesen om de gevallen te verklaren waren breed. Sommigen hebben – met name onvermurwbaar – gesuggereerd dat de gevallen mogelijk nawerkingen zijn van een infectie met het pandemische coronavirus, SARS-CoV-2. De CDC publiceerde ondertussen gegevens waaruit bleek dat er geen toename is geweest van pediatrische hepatitisgevallen of levertransplantaties ten opzichte van pre-pandemische basislijnniveaus, wat suggereerde dat de ongebruikelijke clusters mogelijk geen nieuw fenomeen vertegenwoordigen.

Combinatie van factoren

Maar een gemeenschappelijk kenmerk van de gevallen was een infectie met een adenovirus. De extreem veel voorkomende kindervirussen zijn in veel gevallen opgedoken. Als zodanig hebben veel hypothesen betrekking op adenovirussen, maar ook dit is raadselachtig, omdat adenovirussen niet waarvan bekend is dat het hepatitis veroorzaakt bij voorheen gezonde kinderen.

In twee nieuwe rapporten bieden Britse onderzoekers een nieuwe hypothese die misschien wel de duidelijkste maar meest complexe verklaring is. Hun gegevens suggereren dat de gevallen het gevolg kunnen zijn van een gelijktijdige infectie van twee verschillende virussen – waarvan er één een adenovirus kan zijn en de andere een liftend virus – bij kinderen die toevallig ook een specifieke genetische aanleg voor hepatitis hebben.

In een van de nieuwe onderzoeken, waarbij gekeken werd naar negen vroege gevallen in Schotland, ontdekten onderzoekers dat alle negen kinderen besmet waren met adeno-geassocieerd virus 2 (AAV2). Dit is een klein, niet-omhuld DNA-virus in de Dependoparvovirus geslacht. Het kan zich alleen vermenigvuldigen in aanwezigheid van een ander virus, vaak een adenovirus maar ook sommige herpesvirussen. Als zodanig heeft het de neiging om te reizen met adenovirusinfecties, die in Schotland piekten toen de raadselachtige gevallen van hepatitis zich voordeden.

Het meest opvallende, hoewel alle negen gevallen van hepatitiscluster positief waren voor AAV2, was het virus volledig afwezig in drie afzonderlijke controlegroepen. Het werd gevonden bij nul van de 13 gezonde controlekinderen van dezelfde leeftijd; nul van de 12 kinderen die een adenovirusinfectie hadden maar een normale leverfunctie; en nul van 33 kinderen die om andere redenen met hepatitis in het ziekenhuis werden opgenomen.

Deze bevinding werd ondersteund in een afzonderlijke studie onder leiding van onderzoekers in Londen, waarin 26 onverklaarde gevallen van hepatitis werden onderzocht met 136 controles. Het vond ook AAV2 in veel van de hepatitisgevallen, maar in zeer weinig van de controlegevallen.

Aanleg

De studie van de negen gevallen in Schotland ging een stap verder door de genetica van de kinderen te onderzoeken. De onderzoekers merkten op dat acht van de negen kinderen (89 procent) een genvariant hadden voor een humaan leukocytenantigeen genaamd HLA-DRB1*04:01. Maar deze genvariant wordt alleen gevonden bij ongeveer 16 procent van de Schotse bloeddonoren, ruim onder de frequentie die wordt gevonden in de gevallen van hepatitis. Bovendien is al bekend dat HLA-DRB1*04:01 verband houdt met auto-immuunhepatitis en sommige gevallen van reumatoïde artritis.

Over het algemeen zijn humaan leukocytenantigeen (HLA), ook bekend als major histocompatibility complex of (MHC), eiwitten buiten immuuncellen die antigeen – zoals virale of bacteriële peptiden – aan T-cellen presenteren. Deze presentatie leert de T-cellen hoe ze moeten reageren op mogelijke bedreigingen, het opwekken van immuunreacties op binnendringende ziektekiemen of tolerantie voor specifieke antigenen. HLA-eiwitten spelen dus een cruciale rol bij het beïnvloeden van immuunresponsen.

De Schotse studie suggereert dat alle drie de factoren samen de hepatitisgevallen verklaren: een adenovirusinfectie en een tag-along AAV2-infectie, waarvan er één een afwijkende immuunrespons veroorzaakt bij kinderen met een genetische aanleg. Het is onduidelijk hoe alle factoren precies combineren, maar op basis van de negen gevallen zijn alle drie factoren noodzakelijk. Dit zou kunnen verklaren waarom de gevallen van hepatitis zo zeldzaam zijn, verband houden met adenovirusinfecties, en leken te clusteren nadat de pandemische beperkingen waren opgeheven, toen veel gevoelige kinderen besmet raakten met veelvoorkomende virussen, waaronder adenovirussen.

Natuurlijk is dit voorlopig slechts een hypothese – en een die voornamelijk gebaseerd is op slechts negen gevallen in een onderzoek dat nog door vakgenoten moet worden beoordeeld. Onderzoekers zullen veel meer werk moeten verzetten om te bepalen of deze hypothese de gevallen verklaart, inclusief het kijken naar grotere cohorten van kinderen en moleculair onderzoek om het potentiële mechanisme te begrijpen.

Leave a Comment